FORSCHUNG & ENTWICKLUNG

Technologie

Die Technologie von VAXIMM basiert auf einzigartigen, oral verfügbaren T-Zellaktivatoren, die ohne weiteres so angepasst werden können, dass sie das Immunsystem gegen eine Vielzahl Tumor-assoziierter Zielstrukturen stimulieren.

Die Plattform basiert auf dem abgeschwächten, bakteriellen Lebend-Impfstamm Ty21a, der bereits Millionen von Menschen als prophylaktische Impfung zum temporären Schutz vor Typhusfieber verabreicht wurde. Dieser Stamm hat sich als sehr sicher und gut verträglich erwiesen. Alle aus dieser Plattform hervorgehenden Immuntherapien werden vom Patienten oral eingenommen.

Nach der Einnahme passieren die mit der genetischen Information von spezifischen Krebszielstrukturen modifizierten Ty21a Bakterien den Magen des Patienten und dringen im Dünndarm in die dort befindlichen Peyer-Plaques ein. Die Aufnahme der Bakterien in diesem Teil des Lymphsystems durch Makrophagen (den Fresszellen), führt zu einer starken Expression und in der Folge zu einer spezifischen, zellulären Immunantwort (T-Zellen) gegen die kodierten Krebszielstrukturen. Die so erzeugten „Killer-T-Zellen“ zerstören dann die Tumor- oder Tumorgefäßzellen, die die entsprechenden Zielstrukturen aufweisen.

Die orale Verabreichung der Bakterien ermöglicht deren zielgerichteten Transport zum immunkompetentesten Organ des Körpers, dem lymphatischen Gewebe des Darms. In Tieren und auch in ersten klinischen Studien mit Patienten wurden robuste T-Zellantworten gegen eine Vielzahl von Zielstrukturen hervorgerufen. Dank der niedrigen therapeutischen Dosis, die für eine spezifische T-Zellaktivierung notwendig ist, eignen sich diese Immuntherapien für eine kontinuierliche Behandlung, ohne dass dabei eine Immunität gegen das Trägerbakterium erzeugt wird. Gleichzeitig verringern die niedrigen Dosierungen auch das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit dem bakteriellen Träger verbunden sind. Die Plattform eignet sich außerdem für eine gegen mehrere Zielmoleküle gerichtete Behandlung und kann mit weiteren Immuntherapien kombiniert werden. Weitere große Vorteile dieser Technologie sind die hohe Modularität („Plug and Play“), die geringen Kosten und die Robustheit des Produktionsprozesses sowie die kurzen Entwicklungszeiten der Produkte vom Konzept bis zum Eintritt in klinische Studien.

Programme in der klinischen Entwicklung

VXM01

VXM01 ist eine orale T-Zell-Immuntherapie, die dazu entwickelt wurde, T-Zellen zu aktivieren, die die Tumorvaskulatur angreifen und bei verschiedenen Tumorarten die Krebszellen direkt attackieren. Als Zielgen trägt VXM01 den sogenannten Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2), der im Tumor-Gefäßsystem und bestimmten Krebszellen stark überexprimiert ist. Die aktive, T-Zell-vermittelte Zerstörung von Tumorgefäßzellen führt zu einer erhöhten Einwanderung verschiedener Immunzellen in das Tumorgewebe (Entzündung). In präklinischen Studien zeigte ein Maus-analoger VXM01 Impfstoff breite Anti-Tumoraktivität bei unterschiedlichen Tumorarten. Diese Aktivität war mit einer VEGFR-2-spezifischen T-Zell-Antwort verbunden und war assoziiert mit der Zerstörung des Tumor-Gefäßsystems und einer erhöhten Immunzellinfiltration.

Eine Phase I/II Studie bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigte, dass VXM01 sicher und gut verträglich ist und zur Aktivierung von VEGFR-2-spezifischen zytotoxischen T-Zellen führt, was mit einer deutlichen Verbesserung der Überlebensrate assoziiert war. Eine klinische Phase IIa Studie bei metastasierendem Darmkrebs wurde ebenfalls abgeschlossen, und eine Studie zu dieser Indikation in Kombination mit Avelumab ist geplant.

Eine Phase I Studie wurde durchgeführt mit dem Ziel die Sicherheit und Verträglichkeit von VXM01 sowie die klinische und immunogene Reaktion bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom zu untersuchen. Vierzehn Patienten wurden mit VXM01 behandelt, darunter drei, die auch mit dem Anti-PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab behandelt wurden. Von den vierzehn behandelten Patienten zeigte ein Patient ein objektives Ansprechen mit der VXM01-Monotherapie und ein dauerhaftes Ansprechen mit der Zugabe von Nivolumab. Während des Beobachtungszeitraums von bis zu 20 Monaten lebten noch sieben Patienten, die alle mehr als ein Jahr lebten.

Eine Phase I/II Studie, die VXM01 in Kombination mit Avelumab, einem humanen Anti-PD-L1-Antikörper, zur Behandlung von Glioblastom untersucht, wurde abgeschlossen. Die Studie ist Teil einer Kooperationsvereinbarung mit Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland, und Pfizer Inc.

VXM01 hat von der Europäischen Kommission und der Behörde für Lebens- und Arzneimittel der Vereinigten Staaten (Food and Drug Administration, FDA) die Orphan Designation (Arzneimittel für seltene Leiden) für die Behandlung von Glioblastom erhalten.

Programme in der präklinischen Entwicklung

VXM04

VXM04 trägt humanes Mesothelin als Zielantigen. Mesothelin ist ein Protein, das in einigen soliden Tumoren, einschließlich Mesotheliom, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, überproduziert wird. In präklinischen Studien zeigte VXM04 eine robuste T-Zellaktivierung gegen Mesothelin sowie eine therapeutische Wirkung in einem Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs.

VXM06

VXM06 trägt ein modifiziertes Wilms-Tumor-Protein (WT1) als Zielantigen. WT1 wird bei einigen hämatologischen Tumorerkrankungen und in soliden Tumoren, einschließlich akuter Leukämie, Glioblastom, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs überproduziert. In präklinischen Studien zeigte VXM06 eine robuste T-Zellaktivierung gegen WT1 und eine therapeutische Wirkung in einem Mausmodell für Leukämie. Das Sicherheitsprofil von VXM06 konnte in einer dreimonatigen Toxizitätsstudie bei Tieren gezeigt werden.

VXM08

VXM08 richtet sich gegen CEA, ein humanes, tumorassoziiertes Antigen, das in vielen soliden Tumoren, einschließlich Darmkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs überexprimiert wird. In präklinischen Studien zeigte VXM08 eine robuste T-Zellaktivierung gegen sein Zielantigen ebenso wie eine therapeutische Wirkung in Mausmodellen für Darm- und Lungenkrebs.

VXM10

VXM10 richtet sich gegen PD-L1, ein immunmodulierendes Antigen, das in vielen soliden Tumoren und hämatologischen Tumorerkrankungen hochreguliert ist. VXM10 befindet sich aktuell in der präklinischen Entwicklung und hat eine eigenständige therapeutische Wirkung in Mausmodellen für Leukämie gezeigt.

Publikationen

Oral DNA vaccination targeting VEGFR-2 combined with anti-PD-L1 avelumab in patients with progressive glioblastoma, a phase I/II study

Wolfgang Wick et al., ASCO Annual Meeting 2019

Modulating T cell immunity in tumors by targeting tumor-associated antigens, PD-L1 and neoantigens using a versatile live attenuated oral Salmonella DNA vaccination platform

Sébastien Wieckowski et al., AACR Annual Meeting 2018

VXM01 phase I study in patients with progressive glioblastoma – Final results

Wolfgang Wick et al., 2018 ASCO Annual Meeting

Fast and cost-effective oral delivery technology of personalized T-cell vaccines based on a live attenuated bacteria platform

Heinz Lubenau et al., European Neoantigen Summit 2018

A versatile live attenuated oral Salmonella DNA vaccination platform for modulating T cell immunity against tumor neoantigens

Heinz Lubenau, European Neoantigen Summit 2018

A phase 1 trial extension to assess immunologic efficacy and safety of prime-boost vaccination with VXM01, an oral T cell vaccine against VEGFR2, in patients with advanced pancreatic cancer

Schmitz-Winnenthal, F.H. et al., OncoImmunology 2017: e1303584

Live attenuated oral Salmonella platform for effective targeting of PD-L1 and multiple tumor-associated epitopes

Heinz Lubenau et al., AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2017

A live attenuated Salmonella Typhimurium oral T cell vaccine against PD-L1 protects 100% of animals from a leukemia challenge

Heinz Lubenau et al., Third Cri-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference 2017

Non-clinical safety, immunogenicity and anticancer efficacy of VXM06, a live attenuated Salmonella Typhimurium oral T cell vaccine against WT1

Sébastien Wieckowski et al., Third Cri-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference 2017

VXM01 phase I study in patients with operable progression of a glioblastoma to examine safety, tolerability, immune and biomarker response to the VEGFR-2 DNA vaccine VXM01

Wolfgang Wick et al., ASCO Annual Meeting 2017

Non-clinical safety, immunogenicity and antitumor efficacy of live attentuated Salmonella typhimurium-based oral T-cell vaccines VXM01m, VXM04m and VXM06m

Sébastien Wieckowski, PhD, et al., AACR Annual Meeting 2017

Non-clinical safety and antitumor efficacy of live attentuated Salmonella typhimurium-based oral T-cell vaccines VXM01m, VXM04m and VXM06m

Sébastien Wieckowski, PhD, et al., EORTC-NCI-AACR Symposium 2016

A phase 1 trial extension to assess immunologic efficacy and safety of prime – boost vaccination with VXM01, an oral T cell vaccine against VEGFR2, in patients with advanced pancreatic cancer

Schmitz-Winnenthal, F.H. et al., ASCO Annual Meeting 2016

Preclinical studies related to a phase 1/2a TRIAL to investigate the immunologic impact, anti-tumor efficacy and safety of VXM01, an oral T-cell inducing vaccine, in late stage colorectal cancer patients

Podola, L. et al., CIMT Annual Meeting 2016

Anti-angiogenic activity of VXM01, an oral T-cell vaccine against VEGF receptor 2, in patients with advanced pancreatic cancer: A randomized, placebo-controlled, phase 1 trial

Schmitz-Winnenthal, F.H. et al., OncoImmunology 2015, 4 (4): e1001217

VXM01, an oral T-cell vaccine targeting the tumor vasculature:
Results from a double blind, randomized, controlled, first-in-man study in pancreatic cancer patients

Schmitz-Winnenthal, F.H. et al., ASCO Annual Meeting 2013

Double-blind, placebo-controlled first in human study to investigate an oral vaccine aimed to elicit an immune reaction against the VEGF-Receptor 2 in patients with stage IV and locally advanced pancreatic cancer

Niethammer, A. G. et al., BMC Cancer 2012, 12: 361

A DNA vaccine against vascular endothelial growth factor receptor 2 prevents effective angiogenesis and inhibits tumor growth

Niethammer A.G. et al., Nature Medicine 2002, 8(12):1369-755